很多患者在耳科就诊后医生开了滴耳药液,可是不知道如何正确使用,或者由于滴耳方法不正确导致耳部疾病无好转。下面介绍一下正确的滴耳方法: 首先将滴耳液握在手心加温(尤其是冬天),使之与体温
根据病因可分为原发性尿崩症和继发性尿崩症;根据病情轻重可分为 完全性尿崩症和部分性尿崩症;根据病程长短可分为暂时性尿崩症和永久性尿崩症。本病可发生于任何年龄,以青年多见,男女之比约2:1。疾病概述 尿崩症(diabetes insipidus) 是由于脑下垂体后叶激素之一的抗利尿激素的缺乏所引起 的肾脏排出水分增加的现象。原因是肾细尿管的再吸收受到影响。多尿症意味着尿量的增加,它和糖尿并无关系。 疾病描述 尿崩症是由于抗利尿激素(即精氨酸加压素,简称AVP)缺乏、肾小管重 吸收水的功能障碍,从而引起以多尿、烦渴、多饮与低比重尿为主要表现的一种疾病。本病是由于下丘脑—神经垂体部位的病变所致,但部分病例无明显病因,尿崩症可发生于任何年龄,但以青年为多见。症状体征 尿崩症的主要临床表现为多尿、烦渴与多饮,起病常较急。24h尿量可多达5—10L,但最多不超过18L。尿比重常在1.005以下,尿渗透压常为50—200mOsm/kg?H O,尿色淡 如清水。部分病人症状较轻,24h尿量仅为2.5—5L,如限制饮水,尿比重可超过1.010,尿渗透压可超过血浆渗透压,可达290—600mOsm/kg.H O,称为部分性尿崩症。 由于低渗性多尿,血浆渗透压常轻度升高,因而兴奋口渴中枢,患者因烦渴而大量饮水,喜冷饮。如有足够的水分供应,病人一般健康可不受严重影响。但当病变累及下丘脑口渴中枢时,口渴感消失,或由于手术、麻醉、颅脑外伤等原因,病人外语意识不清状态,如不及时补充大量水分,可出现严重失水,血浆渗透压与血清钠浓度明显升高,出现极度软弱、发热、精神症状,甚至死亡,多见于继发性尿崩症。 长期多尿可导致膀胱容量增大,因此排尿次数相应有所减少。 继发性尿崩症除上述表现外,尚有原发病的症状与体征。发病机理 1、血管加压素的生理(一)AVP的合成与代谢 血管加压素在下视丘视上核、室旁核神经元内合成,其最初产物为前激素原,进入高尿崩症就诊尔基体内形成激素原,后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体,在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽,即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和一种分子量(neurophysin)以及一种39个氨基酸组成的糖肽。这三种产物均释放到外周血中。AVP由下丘脑神经元分泌后,沿丘脑-神经垂体束下行至末梢,储存于神经垂体中。近年来发现AVP纤维也见于正中隆起外侧带,AVP也可分泌到垂体门脉系统,在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。 AVP与位于肾脏远曲小管、集合管内皮细胞结合,促进水从管腔向间质流的,帮助维持渗透压和体液容量的恒定。AVP在血浆中浓度很低,并无血管活性作用,但高浓度的AVP作用于V1受体可以引起血管收缩。存在于大脑轴突的AVP的可能参与学习和记忆过程,正中隆起的AVP纤维可能与促进ACTH释放有关。 血浆和尿液中的AVP浓度可用免疫法测定。在随意摄入液体的情况下,神经垂体含近6单位或18mmol(20μg)的AVP,外周血AVP浓度在2.3~7.4pmol/L(2.5~8ng/L)。血中AVP浓度随昼夜变化,深夜及清晨最高,午后最低。在正常给水时, 健康 人24小时从脑垂体释放AVP23~1400pmol(400~1500ng),从尿中排出AVP23~80pmol(25~90ng)。禁水24~48小时后,AVP的释放增加3~5倍,血及尿中水平持续增加。AVP主要在肝脏和肾脏灭活,近7%~10%的AVP以活性形式从尿中排出。(二)AVP释放的调节 1、渗透压感受器 AVP的释放受多种刺激的影响。正常情况下AVP的释放主要由于下视丘的渗透压感受器调节,渗透压的变化刺激AVP的产生与释放。血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小的范围。给于正常人20ml/kg水负荷后,平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg·H2O在给于水负荷的人注射高渗盐水后血浆渗透压为287.3/kg·H2O。 2、容量调节 血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器,通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVP释放。除此之外,正在呼喊、直立、温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量。容量减少可使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。3.压力感受器 低血压 刺激颈动脉和主动脉压力感受器,刺激AVP释放。失血所致的低血压是最有效的刺激,此时血浆AVP浓度明显增加,同时可导致血管收缩,直到恢复血容量维持血压的作用。 4.神经调节 下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVP释放的功能。如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺、缓激肽、γ-神经肽等均可刺激AVP的释放。随着年龄增大,AVP时血浆渗透压增高的反应性增强,血浆AVP浓度进行性升高。。这些生理变化可能便 老年人 易患水贮留和低钠血症的危险性增高。 5.药物影响 能刺激AVP释放的药物包括烟碱、吗啡、长春新碱、环磷酰胺、氯贝丁酯、氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用。苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。(三)AVP对禁水和水负荷的反应 禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放。禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变。正常人禁水18~24小时后,血浆渗透压很少超过292mOsm/kg·H2O。血浆AVP浓度增加到14~23pmol/L(15~25ng/L)。进水后可抑制AVP释放。正常人饮入20ml/kg的水负荷后,血浆渗透压下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。 (四)AVP释放和渴觉的关系 正常情况下,AVP的释放和口渴的感觉协调一致,两者均由浆渗透压轻度增高所引起。当血浆渗透压升至292mOsm/kg·H2O以上时,口渴感逐渐明显,直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水。因此,在正常情况下,失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉,增加液体摄入,以恢复和维持正常血浆渗透压。相反,当渴觉丧失时,体液丧失不能通过饮水及时纠正,尽管此时AVP释放能够最大限度地浓缩尿液,仍会发生高钠血症。 (五)糖皮质激素的作用 肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP释放的渗透压阈值,糖皮质?退时机体对水负荷反应异常。 肾上腺功能减退 时,尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVP过多所致,但糖皮质激素在AVP缺乏时可以直接作用于肾小管,减低水的通透性,在AVP缺乏的情况下增加自由水的排泄。 (六)AVP作用的细胞学机制 AVP作用小肾小管的机制:①AVP与管腔对面肾小管细胞膜上的V2受体结合;②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶;③环磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;④c-AMP转移到腔面细胞膜上,激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜对水的通透性增加,使水的重吸收增加。很多离子和药物能影响AVP的作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP的反应,也抑制依赖cAMP的蛋白激酶。相反,氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶激活作用。 2. 在AVP生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均导致发病。通过比较正常饮水、水负荷、禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化,可以将中枢性尿崩症归纳为四型: ①型:禁水时血渗透压明显升高时,而尿渗透压很少升高,注射高渗盐水时没有AVP的释放。这种类型确实存在AVP缺乏。 ②型:禁水时尿渗透压突然升高,但在注射盐水时,没有渗透压阈值。这些病人缺乏渗透压感觉机制,仅在严重脱水导致低学容量时才能够刺激AVP释放。 ③型:随着血浆渗透压升高,尿渗透压略有升高,AVP释放阈值升高。这些病人具有缓慢AVP释放机制,或者说渗透压感受器敏感性减低。 ④型:血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧,这种患者在于血浆渗透压正常时即开始释放AVP,但释放量低于正常。 ②~④型患者对恶心、烟碱、乙酰胆碱、氯磺丙脲、安妥明有很好的抗利尿作用,提示AVP的合成和贮存是存在的,在适当的刺激下才释放。在极少情况下,②~④型患者可为无症状的高钠血症而尿崩症很轻微,甚至缺乏尿崩症的依据。临床表现 垂体性尿崩症可见于任何年龄,通常在儿童期或成年早期发病,男性较女性多见,男女之比约2:1。一般起病日期明确。大多数病人均有多饮、烦渴、多尿。夜尿显著,尿量比较固定,一般4L/d以上,最多不超过18L/d,但也有报道达40L/d者。尿经重小于1.006,部分性尿崩症在严重脱水时可达1.010。尿渗透压多数<200mOsm/kg·H2O。口渴常严重,渴觉中枢正常者入水量与出水量大致相等。一般尿崩症者喜冷饮。如饮水不受限制,仅影响 睡眠 ,引起体力软弱。智力,体格发育接近正常。烦渴、多尿在劳累、感染、 月经 周期和妊娠期可以加重。遗传性尿崩症幼年起病,因渴觉中枢发育不全可引起脱水热及高钠血症,肿瘤及颅脑外伤手术累及渴觉中枢时除定位症状外,也可出现高钠血症(谵妄、痉挛、呕吐等)。一旦尿崩症合并垂体前叶功能不全时尿崩症症状反而会减轻,糖皮质激素替代治疗后症状再现或加重。疾病病因1.原发性 (原因不明或特发性尿崩症)尿崩症 约占1/3~1/2不等。通常在儿童起病,很少(<20%)伴有垂体前叶功能减退。这一诊断只有经过仔细寻找继发原因不存在时才能确定。当存在垂体前叶功能减退或高泌乳素血症或经放射学检查具有蝶鞍内或蝶鞍上病变证据 时,应尽可能地寻找原因,密切随访找不到原发因素的时间越长,原发性尿崩症的诊断截止肯定。有报道原发性尿崩症患者视上核、室旁核内神经元减少,且在循环中存在下丘脑神经核团的抗体。2.继发性尿崩症 发生于下丘脑或垂体新生物或侵入性损害,包括:嫌色细胞瘤、颅咽管瘤、胚胎瘤、松果体瘤、胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、 白血病 、组织细胞病、类肉瘤、黄色瘤、结节病以及脑部感染性疾病(结核、 梅毒 、血管病变)等。3.遗传性尿崩症 遗传性尿崩症十分少见,可以是单一的遗传性缺陷,也可是DIDMOAD综合征的一部分。(可表现为尿崩症、 糖尿病 、视神经萎缩、 耳聋,又称作Wolfram综合征)。4.物理性损伤 常见于脑部尤其是垂体、下丘脑部位的手术、同位素治疗后,严重的脑外伤后。外科手术所致的尿崩症通常在术后1~6天出现,几天后消失。经过1~5天的间歇期后,尿崩症症状永久消失或复发转变成慢性。严重的脑外伤,常伴有颅骨骨折,可出现尿崩症,燕有少数病人伴有垂体前叶功能减退。创伤所致的尿崩症可自行恢复,有时可持续6个月后才完全消失。 妊娠期间可出现尿崩症症状,分娩后数天症状消失。席汉综合征应用考的松治疗后可表现出尿崩症症状。妊娠期可出现AVP抵抗性尿崩症,可能是妊娠时循环中胎盘血管加压素酶增高所致。这种病人血浆AVP水平增高,对大剂量AVP缺乏反应,而对desmopressin治疗有反应,分娩后症状缓解。尿崩症诊断要点 1.尿量增多,每日可达4L~10L,可有遗尿。常伴烦渴多饮,或发热,脱水,甚或抽搐。 2.尿比重<1.010,常在1.005~1.006 之间。 3.禁水试验、加压素治疗试验有助于区别中枢性或肾性尿崩症。 4.X 线颅骨片、鞍区CT 或MRI 检查发现颅内占位性病变,有助于继发性疾病的诊断。病理生理 1、特发性 临床上无明显病因可找到,部分病人尸解时发现下丘脑视上核与脑室旁核神经细胞明显减少或几乎消失,这种推行性病变的原因未明,少数特发性尿崩症有家族史,呈常染色体显性遗传。 2、继发性 大多为下丘脑—神经垂体部位的病变所引起的,这些病变主要为肿瘤(颅咽管瘤、松果体瘤、第三脑室肿瘤、转移性肿瘤等),其次为手术(垂体切除等)、颅脑损伤等。其他如脑部感染(脑炎、脑膜炎)、白血病、组织细胞增多症X或其他肉芽肿病变、血管病变等影响及该部位时也可引起尿崩症。 AVP主要是在下丘脑视上核、其次为脑室旁神经细胞中合成,然后沿神经轴突向垂体后叶移动,运送至垂体后叶而存贮在该处,需要是释放至血循环。因此,任何病变破坏下丘脑正中隆突(漏斗部)以上部分,常引起永久性尿崩症,若病变在正中隆突(漏斗部)以下的垂体柄至神经垂体,可引起暂时性尿崩症。 根据AVP缺乏的程度,可分为完全性尿崩症和部分性尿崩症,前者AVP完全或中重度缺乏,禁水后尿渗透压不超过血浆渗透压,后者缺乏程度较轻,体内尚有一定量的AVP分泌,禁水后尿渗透压可超过血浆渗透压。诊断检查 尿崩症的诊断一般不难,凡有多尿、烦渴、多饮、低比重尿者,均应考虑尿崩症的可能性,但确诊须赖进一步作下列诊断性实验。1、禁水实验 正常人禁止饮水一定时间后,体内水分减少,血浆渗透压升高,AVP大量分泌,因而尿量减少,尿液浓缩,尿比重及渗透压升高。尿崩症病人由于AVP缺乏,禁水后尿量仍多,尿比重及渗透压仍低。 方法:本试验应在严密观察下进行。禁水前测体重、血压、尿量与尿比重或渗透压。禁水时间为8—12h,禁水期间每2h排尿一次,测尿量、尿比重或渗透压,每小时测体重与血压,如病人排尿较多、体重下降3%—5%或血压明显下降,应立即停止试验,让病人饮水。 结果:正常人禁水后尿量明显减少,尿比重超过1.020,尿渗透压超过800mOsm/kg.H O,不出现明显失水。尿崩症病人禁水后尿量仍多,尿比重一般不超过1.010,尿渗透压不超过血浆渗透压。部分患者体内尚有一定量AVP分泌,但不足以维持正常调节,禁水后尿比重可超过1.015,但小于1.020,渗透压可超过血浆渗透压,但与正常让相比仍显不足,属部分性尿崩症。本法简易可行,对诊断尿崩症有一定帮助,但禁水后尿最大浓缩除AVP外,还取决于肾髓高渗状态,因此,仅根据禁水后能达到的最大尿比重或渗透压来诊断尿崩症,有时不可靠。2、禁水—加压素试验 禁水一定时间,当尿浓缩至最大渗透压而不能再上升时,注射加压素。正常人禁水后体内已有大量AVP释放,注射外源性AVP后,尿渗透压不再升高,而尿崩症病人体内AVP缺乏,注射外源性AVP后,尿渗透压进一步升高。 方法:禁水时间视病人多尿程度而定,重者数小时即可,轻者需十几小时或更长,当尿渗透压达到高峰平顶、即继续禁水尿渗透压不再增加时,抽血作血浆渗透压,然皮下注射加压素5U,注射后1h测尿渗透压。对比注射前后的尿渗透压。 结果:禁水后注射加压素,正常人尿渗透压一般不升高,仅少数人稍升高,但不超过5%。尿崩症病人禁水后注射加压素尿渗透压进一步升高,较注射前至少增加9%以上。AVP缺乏程度越重,增加的百分比越多。本法简单、可靠,但也须在严密观察下进行,以免在禁水过程中出现严重脱水。3、高渗盐水试验 正常人静脉滴注高渗盐水后,血浆渗透压升高,AVP大量释放,尿量明显减少,尿比重增加。尿崩症病人敌滴注高渗盐水后尿量不减少,尿比重不增加,但注射加压素后,尿量明显减少,尿比重明显升高,本试验对高血压与心脏病患者有一定危险,现已少用。4、血浆AVP测定 (放射免疫法)正常人血浆AVP(随意饮水)为2.3—7.4pmol/L,禁水后可明显升高。但本病患者则不能达正常水平,禁水后也不增加或增加不多。 尿崩症诊断确定后,尚须进一步明确其原因。应进行蝶鞍摄片、视野检查等!必要时可作CT或磁共振等检查以除外垂体或其附近的肿瘤。 尿崩症应和下列以多尿为主要表现的疾病鉴别。 1、精神性烦渴 主要表现为烦渴、多饮、多尿与低比重尿,与尿崩症极相似,但AVP并不缺乏,主要由于精神因素引起烦渴、多饮,因而导致多尿与低比重尿,这些症状可随情绪而波动,并伴有其他精神官能症的症状,上述诊断性实验均在正常范围内! 2、肾性尿崩症 是一种遗传性疾病,其异常基因位于X染色体长臂Xq28部位,其肾小管对AVP不敏感,临床表现与尿崩症极相似,往往出生后即出现症状,多为男孩,注射加压素后尿量不减少!尿比重不增加!血浆AVP浓度正常或升高。 3、慢性肾脏病 多种疾病包括慢性肾脏疾病、尤其是肾小管疾病,低钾血症,高钙血症等均可影响肾脏浓缩功能而引起多尿、口渴等症状,但有相应原发疾病的临床特征,且多尿的程度也较轻。并发症 1.尿崩症合并腺垂体功能减退 下丘脑或垂体部位的手术、肿瘤及炎症等,可引起尿崩症与腺垂体功能减退。产后腺垂体坏死的血管病变,也可损及视上核-神经垂体系统而发生尿崩症与席汉综合征。尿崩症合并腺垂体功能减退时,多尿症状减轻,尿渗透压较高;因为糖皮质激素与抗利尿激素有拮抗作用,所以,当糖皮质激素缺乏时,抗利尿激素缺乏的病况会减轻。此外,糖皮质激素与甲状腺素减少时,尿溶质的排泄减少,也可使多尿症状减轻。 2.尿崩症伴渴感减退综合征 此综合征为抗利尿激素缺乏的同时,口渴的感觉也减退或消失,病人的肾脏不能正常调节水的排泄,病人因无口渴感,而不能随时增加饮水量以供人体所需,无多饮,有严重脱水和高血钠,体液呈高渗,伴有高渗征群的表现,头痛、肌痛、心动过速、性格改变、烦躁、神志模糊、谵妄甚至昏迷。用加压素治疗时剂量不易调节,容易过量而引起水潴留,呈低渗状态或水中毒。用氯磺丙脲治疗,250mg/d,尿量可减少,同时能改善渴感中枢的功能。 3.尿崩症合并妊娠 尿崩症患者伴妊娠时,尿崩症的病情可以加重,这是因为孕妇的肾上腺皮质激素分泌增加,它可拮抗抗利尿激素的抗利尿作用,或者抑制抗利尿激素的分泌,再者,妊娠期肾上腺皮质激素和甲状腺激素增多,尿中溶质的排泄增多,使尿量增加。在整个妊娠期,尤在中期,患者对于抗利尿激素的需要量增加,往往也使尿崩症的病情加重,分娩后尿崩症病情减轻。[1]治疗方案 尿崩症一烦渴狂饮、尿频量多为主要特征,病程久者可伴体形消瘦、疲乏无力、食欲不振、皮肤干燥、毛发枯黄、头晕目眩、失眠多梦、耳鸣耳聋、腰膝酸痛、肢体麻木、心悸怔仲、大便秘结或五心烦热,男子阳痿遗精、女子月经不调,甚者神昏谵语、昏睡不醒等临床表现。辨证当分为阴虚燥热,但应区别孰轻孰重,治疗总以养阴生津,润燥清热,固肾缩尿为为法,若阴伤及阳者,鉴于益气温阳。 治疗原则 清热泻火、养阴生津、益气养阴、生津止渴、健脾补肾、补气生津、滋阴助阳、益气固涩。1、激素替代疗法 (1)加压素水剂 作用仅能维持3—6h,每日须多次注射,长期应用不便。主要用于脑损伤或手术室出现的尿崩症,皮下注射,每次5—10U。 (2)鞣酸加压素注射液 即长效尿崩停(5U/ml),肌肉注射,开始时每次0.2—0.3ml,以后根据尿调整剂量,作用一般可维持3—4d,具体剂量因人而异,用时应摇匀。慎防用量过大引起水中毒。 (3)去氨加压素为人工合成的加压素类似药,鼻腔喷雾或滴入,每次5—10μg作用可维持8—20h,每日用药2次。此药抗利尿作用强,副作用少!为目前治疗尿崩症比较理想的药物,该药也有针剂可供皮下注射,近年来还有口服制剂,使用更为方便。2、其他抗利尿药物 (1)氢氯噻嗪每次15mg,每日2—3次,可使尿量减少约一半。其作用机制可能是由于尿中排钠增加,体内缺钠,肾近曲小管重吸收增加,到达远曲小管原尿减少,因而尿量减少,长期服用氢氯噻嗪可能引起缺钾、高尿酸血症等,应适当补充钾盐。 (2)卡马西平能刺激AVP分泌,使尿量减少,但作用不及氯磺丙脲。每次0.2g,每日2—3次。 (3)氯磺丙脲可加强AVP作用,也可能刺激其分泌,服药后可使尿量减少,尿渗透压增高,每日剂量不超过0.2g,一次口服。本药可引起严重低血糖,也可引起水中毒,应加注意。 3、病因治疗 继发性尿崩症应尽量治疗其原发病。 预后: 轻度脑损伤或感染引起的尿崩症可完全恢复,特发性尿崩症常属永久性。保健贴士 患者由于多尿、多饮,患者在身边应备足温开水。注意预防感染,尽量休息,适当活动。保持皮肤、粘膜的清洁,有便秘倾向者及早预防。患者手术后要忌盐。 护理: 1、患者夜间多尿,白天容易疲倦,要注意保持安静舒适的环境,有利于患者休息。 2、在患者身边经常备足温开水。 3、定时测血压、体温、脉搏、呼吸及体重。以了解病情变化。合理饮食有利于康复 中医提醒各位尿崩症患者,在患病期间,合理的饮食,有益于身体的康复。 1、患者由于多尿、多饮,要嘱患者在身边备足温开水。但是也要注意不要喝的太多。 2、注意要适量的补充盐分。 3、避免水中毒。 4、便秘者可以多服用些粗纤维食物,如芹菜等。
1. 什么是垂体瘤?垂体腺体位于大脑腹侧面,是神经内分泌组织,由腺垂体和神经垂体组成,被认为是人体内分泌系统的“司令部”。它的下级单位有甲状腺、肾上腺、性腺等。垂体腺瘤(俗称垂体瘤)是腺垂体细胞来源的、颅内常见的良性肿瘤,约占神经系统肿瘤的10%。垂体腺瘤可以发生于任何年龄,但以30~50岁者居多。垂体腺瘤的主要临床表现有头痛、视力视野障碍和相应功能性垂体腺瘤症状体征。诊断可依据相应临床表现、内分泌学检查和影像学检查。治疗上以手术治疗为主,术后可辅以放疗和药物治疗。由于垂体腺瘤复发率较高,患者需长期定时复查,观察临床症状、监测垂体功能和行影像学检查以进行疗效评价。2. 垂体瘤是怎么分类的?根据大小,垂体腺瘤分微腺瘤(直接小于1cm)和大腺瘤(直接大于等于1cm)。根据肿瘤分泌的激素分泌乳素腺瘤 、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤(ACTH腺瘤)、促甲状腺激素腺瘤(TSH腺瘤)等,不分泌激素的称为无功能垂体腺瘤。根据影像学,垂体腺瘤分为局限型(包括垂体微腺瘤、鞍内型)、侵袭型(包括局限侵蚀型、弥漫侵蚀型和巨型腺瘤)。根据生物学性质分良性垂体腺瘤、难治性垂体腺瘤和垂体腺癌。垂体腺癌非常少见。3. 垂体瘤有哪些早期表现?垂体腺瘤的临床表现分为两大类,即肿瘤压迫症状和内分泌症状。前者有头痛、视力视野障碍,常见于无功能性垂体腺瘤;后者常常容易被忽略,大多数是垂体瘤的早期表现,常见有以下几种表现。(1)泌乳素瘤(PRL腺瘤) 约占垂体腺瘤的40%-60%,多为微腺瘤,症状较少。常见于年轻女性,主要因泌乳素升高,雌激素降低而表现为停经、泌乳和不育(Forbis-Albright综合征)。90%的男性患者会因慢性高泌乳素血症导致性欲减退和阳痿。(2)生长激素腺瘤(GH腺瘤) 约占功能性垂体腺瘤的20%-30%。在青春期前起病者表现为巨人症,成年人发病表现为肢端肥大症。(3)促肾上腺皮质激素腺瘤(ACTH腺瘤) 约占垂体腺瘤的5%-15%。主要表现为库欣综合征(Cushing’s syndrome),是由于垂体腺瘤细胞分泌过多ACTH,引起肾上腺皮质醇增多症,进而出现一系列物质代谢紊乱症状。4. 垂体瘤一定要手术治疗吗?手术切除是治疗垂体腺瘤的主要方法,但不是所有的垂体瘤都需要手术治疗。对于泌乳素型瘤可以首选药物治疗(如溴隐亭),这也是为什么初步考虑垂体瘤的患者需要查激素水平的原因(激素主要包括但不限于泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、促性腺激素等等),可以提示是哪种类型的垂体瘤 ,指导用药。 5. 为什么说神经外科医生也是“送子观音”?泌乳素瘤分泌泌乳素,又称催乳素。血液中泌乳素水平明显升高,无论男性还是女性都会引起不孕不育。经神经外科医生治疗后,患者泌乳素恢复正常后,生育功能也能恢复。这就是为什么说神经外科医生也是“送子观音”。 6. 垂体瘤需要开颅手术吗?手术切除是治疗垂体腺瘤的主要方法。手术可以有效解除肿瘤压迫引起的视力视野障碍、纠正内分泌功能障碍和明确病理诊断。目前,国内外主要采用经鼻蝶入路微创手术切除肿瘤,但对于向鞍旁或中颅窝发展的垂体大腺瘤,仍需要开颅手术。7. 经鼻微创手术治疗垂体瘤是不是没有多大风险?经鼻蝶入路微创手术切除肿瘤是目前垂体瘤主要手术方式。因为不需要开颅,没有开颅相关的手术并发症,深受患者和医生欢迎。但是经鼻微创手术也有相应的手术风险,如脑脊液鼻漏、颅内干扰、嗅觉减退或消失、鼻腔不适等,但随着神经内镜技术的不断进步,这些并发症发生率越来越低了,而且绝大多数都能治好。 8. 垂体瘤手术后有哪些特别需要注意的?垂体腺是人体内分泌系统的“司令部”,所以垂体瘤手术后有很多需要特别注意的事项。主要包括后续用药、紧急情况处理和复查随访三方面。⑴后续用药 垂体瘤术后出现垂体功能低下需要进行激素替代治疗,常用替代激素有糖皮质激素醋酸泼尼松(强的松)、甲状腺素优甲乐和控制尿量的醋酸去氨加压素(弥凝)等。服用糖皮质激素应该严格按医嘱,不能擅自停药或停药过快,否则有可能诱发垂体危象,导致昏迷甚至死亡。服药过程中,遇到应激情况时需根据应激程度增加剂量,如感冒时服药剂量即应加倍。服药时间超过两周,一定要在医师的指导下逐渐减量和停药。在减药过程中如果出现乏力、精神萎靡,需及时恢复原剂量用药;减量停药时间要超过两周。甲状腺素替代治疗也不能随意停药,要定期复查激素水平,根据复查结果调整用药剂量。⑵紧急情况处理 垂体瘤手术是高风险的,患者术后病情突然变化很常见,即使出院后仍时有发生。出院后常见病情变化有以下几种:①脑脊液鼻漏 主要出现在经鼻手术后,表现为经鼻腔或口腔流出无色透明液体,有咸味;发生前常有用力大便、咳嗽、打喷嚏等使颅内压突然升高的诱发因素。量小的脑脊液鼻漏,如偶尔几滴不伴有头痛、发热者,可以密切观察;量大的脑脊液鼻漏需要及时就医。②口渴与尿崩主要发生在垂体瘤、颅咽管瘤等鞍区肿瘤术后。应认真准确地记录每日出入量及每小时尿量,24小时尿量超过3000毫升或连续两小时尿量均超过300毫升可视为尿崩,可以口服弥凝控制尿量;如果一天口服3-5片弥凝仍不能控制在3000毫升以内,应尽早就诊。③精神萎靡或意识障碍主要表现为不愿说话、不想进食、不活动,睡眠明显增多,甚至深睡不醒,是垂体瘤术后最严重、最复杂的紧急情况。特别容易发生在垂体瘤术后突然停用激素和大量尿崩后。一旦出现精神萎靡,尤其是意识障碍,应立即就近就诊。⑶复查和随访 垂体瘤术后以及上述后续治疗都完成后还要定期复查随访。一方面是观察治疗效果、可能的副反应和及时调整用药;另一方面是观察肿瘤是否切除干净、有无肿瘤复发。垂体瘤术后第6周~12周进行垂体激素检测,垂体功能紊乱者给予激素替代治疗或调整激素用量。术后3个月复查垂体MRI观察有无肿瘤残留;激素替代治疗者,应每月监测激素水平,及时调整替代治疗。病情平稳后,可每3个月评估垂体及各靶腺功能,调整激素替代治疗。 9. 垂体瘤是良性肿瘤,术后需要放疗吗?哪些病人需要放疗?放射治疗能有效控制垂体腺瘤生长,但目前很少单独用来治疗新诊断的垂体腺瘤。和手术相比,放射治疗不能使神经系统症状和体征立即好转,也不能是激素水平迅速下降,还有可能引起垂体功能低下。放射治疗垂体腺瘤可以选择立体定向放射外科技术(SRS,包括伽马刀、X刀、射波刀等),也可以选择常规分割放射技术。SRS更好一些,因为它和常规分割放射技术同样有效,但对患者更方便。肿瘤靠近对辐射敏感的正常组织如视交叉时应选择分次辐射治疗。需要放射治疗的病人包括 ①无功能性垂体腺瘤患者:包括不能手术、手术后肿瘤复发或进展和手术无法切除的垂体腺瘤。②功能垂体腺瘤患者:手术最大限度切除和药物治疗后激素未能控制者,肿瘤继续生长又不能再手术者,肿瘤复发或手术无法切除者。10. 垂体瘤能治好吗?垂体腺瘤手术治疗效果良好,60%-90%患者可以完全切除肿瘤。但垂体腺瘤复发率较高,资料报道复发率为7%-35%,复发垂体瘤还可以再手术或放射治疗。因此,垂体腺瘤患者需定期随诊,观察临床症状、监测垂体功能和行影像学检查以进行疗效评价。总的来说,大多数垂体瘤可以治好或长期带瘤生存。垂体瘤恶变为垂体癌的可能性非常小。
腺样囊性癌又称圆柱瘤或圆柱瘤型腺癌。多数人认为肿瘤来自涎腺导管,也可能来自口腔粘膜的基底细胞。最常见发生于腭部小唾液腺及腮腺,其次为下颌下腺。发生舌下腺的肿瘤,多为腺样囊性癌。肿瘤易沿神经扩散,常出现神经症状,如局部疼痛、面瘫、舌麻木或舌下神经麻痹。肿瘤侵润性极强,与周围组织无界限。肿瘤易侵入血管,血道转移率高达40%,转移部位以肺部为最多见。颈淋巴结转移率低。肿瘤早期以无痛性肿块为多,少数病例在发现时即有疼痛,疼痛性质为间断或持续性。有的疼痛较轻微,有的可剧烈。病程较长,数月或数年。肿瘤一般不大,多在1~3cm,但有的体积也较大。肿块的形状和特点可类似于混合瘤(见我的文章:腮腺混合瘤的诊治)。圆形或结节状,光滑。多数肿块边界不十分清楚,活动度差,有的较固定且与周围组织有粘连。肿瘤常沿神经扩散,发生在腮腺的腺样囊性癌出现面神经麻痹的机会较多,并可沿面神经扩展而累及乳突和颞骨;颌下腺或舌下腺的腺样囊性癌,可沿舌神经或舌下神经扩展至距原发肿瘤较远的部位,并造成患侧舌知觉和运动障碍;发生在腭部的腺样囊性癌,可沿上颌神经向颅内扩展,破坏颅底骨质和引起剧烈疼痛。肿瘤也常侵犯邻近骨组织。患者除晚期出现并发症使病情恶化外,一般无明显全身症状。治疗以手术切除为主。手术设计时,应比其他恶性肿瘤扩大手术正常边界,术中宜兴行冷冻切片检查,以确定周围组织是否正常。术后常需配合放疗,以杀灭可能残留的肿瘤细胞。术后可选用化疗,以预防血道转移。原则上腺样囊性癌做腮腺全切,考虑到腺样囊性癌具有较高的神经侵犯性,对面神经的保留不宜过分考虑;颌下腺者至少应行颌下三角清扫术;发生在腭部者应考虑做上颌骨次全或全切除术,如已侵犯腭大孔,应连同翼板在内将翼腭管一并切除,必要时可行颅底切除。复发性或晚期肿瘤除做广泛切除外,可配合放射治疗。有些解剖部位手术不能彻底时,也需术后配合放射治疗。手术配合放射治疗有可能减低复发率。对于一些失去手术机会的病例,也可以采用放射治疗控制发展。以往认为涎腺恶性肿瘤对放射线呈抗拒性,近来一些研究结果表明,腺样囊性癌对放射是敏感的,但单纯放疗不能完全治愈。
首都医科大学附属北京朝阳医院西区血液与肿瘤科 钟玉萍(100043 北京市石景山区京原路5号)浆细胞是指发生于骨髓以外的恶性浆细胞的增生,包括骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma)髓外浆细胞瘤(Extramedullary plasmacytoma,EMP)骨的孤立性浆细胞瘤solitary plasmacytoma原发于骨骼的、单个孤立的浆细胞瘤称为骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma)。孤立性浆细胞瘤是一种少见的恶性浆细胞病,约占全部恶性浆细胞病的3%。发病年龄较多发性骨髓瘤小。临床表现和实验室检查在 WHO 2001 年淋巴瘤分类中将其列为 B细胞淋巴瘤中的一类【1】。1.临床表现以局部骨骼肿物伴有疼痛为特征。最常受侵犯的部位是脊椎骨骼。2.其他好发部位依次是骨盆、股骨、肱骨、肋骨,而颅骨受侵罕见。3.在X线影像上,病变多呈“多孔状”或“肥皂泡状”溶骨性病变,病变边界不像多发性骨髓瘤溶骨性病变那样锐利、清晰。4.少数患者表现为受损部位骨质硬化。病理性骨折可发生在受损骨骼部位。5.除孤立的骨骼浆细胞瘤外,其他骨骼无病变。6.骨髓象和血象正常。7.仅10%~20%的孤立性浆细胞瘤患者伴有血和尿中单克隆免疫球蛋白或轻链增多,大多数患者无单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位(轻链)增多,也无贫血、高钙血症、高粘滞综合征、肾功能损害等症状。诊断标准英国血液学标准化委员会/英国 骨 髓 瘤 协 会 指 南 工 作 组 在2004年提出的推荐诊断标准为[2]:1.浆细胞克隆性增殖造成的单一区域的骨骼破坏;2.局部病变以外的骨髓细胞形态学检查和骨髓活检正常;3.局部病变以外的骨髓检查包括长骨X线检查正常;4.没有因浆细胞病造成的贫血及高钙血症或肾衰;5.血清或尿液单克隆免疫球蛋白缺乏或水平低下;6.脊椎骨MRI扫描没有发现其他的损害。治疗治疗以局部放射治疗为首选[3-6]。如果病变局限易于切除,则手术切除后局部放疗效果更佳。当脊椎骨受损发生压缩性骨折时,尤当并发神经系统损害可能导致截瘫时,可行病椎切除、人工椎体置换术,术后予以局部放射治疗,多可获得满意效果。预后本病的预后优于多发性骨髓瘤,本病可发展为多发性骨髓瘤[2],原发病变在四肢骨骼者,相对较少向多发性骨髓瘤转化,进展为多发性骨髓瘤后,其临床表现、治疗措施及预后与多发性骨髓瘤相同。髓外浆细胞瘤Extramedullary plasmacytoma,EMP概念 髓外浆细胞瘤是指原发于骨髓和骨骼之外其他部位的浆细胞瘤。病因和发病机制 病因不明。因该病好发于上呼吸道的粘膜,认为与慢性吸人性刺激和病毒感染有关,Wimlewski等认为EMP与感染抗原刺激相关 ,也有报道器官移植后患者发生EMP;认为与器官移植后免疫抑制剂治疗有关。临床表现和实验室检查 1.中位发病年龄为55岁,男女比例为2:1。2.中位生存期为68个月。3.80%以上发生于头颈部,尤以上呼吸道受累多见[8,9],常见部位包括鼻腔、鼻旁窦、鼻咽部、扁桃体等。临床症状为鼻塞、鼻衄、声嘶、咯血、流泪、面部肿胀、嗅觉下降、呼吸困难等,尤以鼻塞、鼻衄最为多见。4.无论发生于何处,浆细胞瘤均为占位性病变,在鼻腔主要体征是:肿块呈息肉样增生或黏膜下弥漫性增厚,色暗红或灰黄,表面光滑,质地中等。5.亦可发生于甲状腺、肺、消化道、肝、脾、胰腺、睾丸、皮肤等,但较罕见[10-16]。6.12%的病例可致邻近骨组织的破坏。7.影像学检查可见软组织块影,邻近骨质可因肿瘤压迫、推挤而移位或破坏。 8. 患者无全身表现,骨髓及周围血象正常,尿中无Bence-Jones蛋白,尿常规、肾功能无改变,全身骨骼无病变。Ig 含量一般正常,有少数病例血清中可查见M蛋白。诊断: 1.肿瘤发生于骨髓、骨髓之外的组织器官。 2.骨髓象正常,骨骼经X线和(或)MRI检查正常(髓外浆细胞瘤 晚期发生广泛播散者除外)。 3.组织活检证实是浆细胞瘤。治疗 1. 髓外浆细胞瘤的治疗以放射治疗为首选,局部放射治疗剂量为40~50Gy[10,][17-19]。 2.若肿瘤局限可切除,则手术切除后加局部放疗效果更佳。 3.若邻近淋巴结受累,则放射治疗野也应将该淋巴结包括在内。 4.对已有广泛播散的病例或放射治疗后复发的病例,可采用联合化疗,化疗方案与多发性骨髓瘤相同。5.综上所述,考虑到EMP放疗敏感性高以及手术风险大,目前治疗上首选放疗,对于局部肿块过大或者可以完整地切除病灶,也可考虑手术治疗,对于病变范围广泛、有局部淋巴结受累以及分化不良的髓外淋巴结采用术后联合放疗的方案。化疗较少被选为EMP的治疗方法,但是在肿瘤大于5cm、耐药、复发等病例可考虑化疗,化疗方案推荐多发性骨髓瘤的化疗方案。预后:早期病变经放射治疗和(或)手术切除可能根治。局部治疗后复发或发生广泛扩散大多出现在第一个5年内,约60%~70%的患者存活10年以上。其中原发于上呼吸道的局限性髓外浆细胞瘤预后较好,而发生于其他部位的巨大髓外浆细胞瘤易发生扩散,预后相对较差。参考文献1.Grogan TM,van Camp B,Kyle RA,et al.Plasma cell neoplasms. In: Jaffe ES,Harris NL,Stein H,et al. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.WHO classification of tumours.IARC Press,Lyou 2001;1442.Soutar R, Lucraft H, Jackson G, Reece A, Bird J, Low E, Samson D; Working Group of the UK Myeloma Forum; British Committee for Standards in Haematology; British Society for Haematology.Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmacytoma of bone and solitary extramedullary plasmacytoma.Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Sep;16(6):405-13. No abstract available.3.Holland J,Treukner DA,Wasserman TH,et al.Plasmacytoma:treatment results and conversion to myeloma.Cancer,1992,69:15134.Dimopoulos MA,Goldstein J,Fuller L,et al.Curability of solitary bone plasmacytoma.J Clin Oncol,1992,10:5875.钟玉萍,陈世论,李新等.多发性骨髓瘤伴髓外浸润25例临床分析.中华内科杂志。2009,5(48):396-398
粘液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma)在1972年的世界卫生组织组织学分类中称为“粘液表皮样肿瘤”。在1991年修订后的组织学分类中,明确为恶性肿瘤,称“粘液表皮样癌”,是唾液腺恶性肿瘤中最常见者。粘液表皮样癌根据粘液细胞的比例、细胞的分化、有丝分裂像的多少,以及肿瘤的生长方式,分为高分化或低分化两类。分化程度不同,肿瘤的生物学行为及预后大不一样。粘液表皮样癌患者女性多于男性,发生于腮腺者居多,其次是腭部和下颌下腺,也可发生于其它小唾液腺,特别是磨牙后腺。高分化粘液表皮样癌的临床表现有时与多形性腺瘤相似,呈无痛性肿块、生长缓慢。肿瘤体积大小不等,边界可清或不清,质地中等偏硬,表面可呈结节状。位于腭部及磨牙后区的高分化粘液表皮样癌,有时可呈囊性,表面粘膜呈浅蓝色,应与囊肿相鉴别。在手术中可以发现,肿瘤常无包膜或包膜不完整,与周围腺体组织无明显界限。有时可见面神经与肿瘤粘连,甚至被肿瘤包裹,但很少出现面瘫症状。高分化粘液表皮样癌如手术切除不彻底,术后可以复发,但很少发生颈淋巴结转移,血行性转移更为少见。患者术后生存率较高,预后较好。与高分化者相反,低分化粘液表皮样癌生长较快,可有疼痛,边界不清,与周围组织粘连,腮腺肿瘤常累及面神经,淋巴结转移率较高,且可出现血行性转移。术后易于复发,患者预后较差。因此,高分化粘液表皮样癌属低度恶性肿瘤,而低分化粘液表皮样癌则属高度恶性肿瘤。前者较常见,后者少见。治疗以手术为主,高分化者应尽量保留面神经,除非神经穿入肿瘤或与肿瘤紧密粘连。分离后的神经可加用术中液氮冷冻及术后放疗,以杀灭可能残留的肿瘤细胞。高分化者如手术切除彻底,可不加术后放疗,而低分化者宜加用术后放疗。高分化者不必作选择性颈淋巴清扫术,低分化者则可考虑选择性颈淋巴清扫术。因此,对于粘液表皮样癌,病理分级是指导治疗的重要指标。
粘液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma)在涎腺肿瘤中占5%~10%。根据癌细胞分化程度的高低和生物学行为,将其分为低度恶性和高度恶性粘液表皮样癌。肿瘤的主要成分为粘液样细胞和表皮样细胞。临床表现粘液表皮样癌发生在腮腺者最多,约占70%以上。小涎腺者常见于鄂部,其他部位如磨牙后区、颊部、上下唇等部位则少有发生。可发生于任何年龄,以30~50岁多见,女性多于男性,约为1.5∶1。高分化者常呈无痛苦性肿块,生长缓慢。肿瘤大小不等,边界可清或不清,质地中等偏硬,表面可呈结节状。粘液表皮样癌的临床表现与临床的分化程度关系密切。高分化型,占多数,一般为无痛性肿块,生长较慢,病程较长。肿瘤体积大小不一,边界清楚,质偏硬,活动,表面光滑或呈结节状。可为囊性,亦可为实性。发生于腭部或磨牙后区者,可见肿块在粘膜下呈淡蓝色或暗紫色,粘膜光滑,质地软,穿刺可抽出少量血性紫黑色液体。低分化型肿瘤生长较快,常伴疼痛。边界不清楚,呈弥散性,与周围组织有粘连,可破溃而继发感染,形成经久不愈的溃烂面,并有淡黄色粘稠分泌物。有时可形成涎瘘。发生于腮腺者,累及面神经时可发生面神经瘫痪症状及面肌抽搐症状。发生于腭部者,可能破坏硬腭。治疗措施粘液表皮样癌原发灶的处理主要是区域性根治性切除。为防止复发,手术应在距肿瘤1cm以外的正常组织内进行肿瘤切除。腮腺高分化粘液表皮样癌首次手术治疗者,不管病期如何,一般采用保留面神经的腮腺全切除术;低分化型浸润面神经的机会较多,如面神经受累,应行牺牲面神经的腮腺全切术,如果及的面神经长度较大,可以在切除一段神经后做神经移植。发生在颌下腺的粘液表皮样癌,应行颌下三角清扫术。发生在腭部者,应做部分上颌骨切除术。如肿瘤已侵犯周围组织,应做扩大切除术。粘液表皮样癌的区域淋巴结转移率较低,除低分化型可考虑行颈淋巴结清扫术外,高分化者一般不做选择性颈淋巴清扫术,只有在切除原发肿瘤时确定颈淋巴结有转移者,才做颈淋巴结清扫术。粘液表皮样癌对放射治疗不敏感,但对低分化型术后可配合使用放射治疗,有可能提高疗效或减少复发。
神经性耳鸣又称感音神经性耳鸣,其强调的是患者的主观感受。指人们在没有任何外界刺激条件下所产生的异常声音感觉。如感觉耳内有蝉鸣声、嗡嗡声、嘶嘶声等单调或混杂的响声,如果是持续性耳鸣,尤其是伴有耳聋、眩晕、头痛等其他症状。可分为感音性(源于耳蜗)、周围神经性(源于听神经)及中枢神经性耳鸣。 一、病因 1.感音性耳鸣:为最常见的神经性耳鸣,常见病因为老年性聋,耳毒性药物性听力损失,噪声性听力损失,梅尼埃病、迟发性膜迷路积水等,此外还可见于外淋巴瘘,内耳感染,耳硬化症等疾病。 2.周围神经性耳鸣:病因未明,可能与神经纤维的变性引起纤维间交互传递或神经纤维传递变慢有关。听神经纤维排放时静止状态的失真,特殊神经纤维的传递变慢,可引起到大脑的神经纤维异常点火模式,即可出现耳鸣。 3.中枢神经性耳鸣:常发生于原有或潜在的周围性听功能障碍之耳,如迷路或听神经手术后出现耳鸣。也可由于紧张状态作为促发或加剧的因素而致耳鸣出现。肿瘤、血管性异常、局部炎症、多发性硬化等侵及听径路者皆可发生耳鸣。 三、临床表现 1.感音性耳鸣:耳鸣性质千变万化,常伴有听力损失。耳鸣的严重程度及发生率与听力损失有明显关系。感音性听力损失越重,越易产生耳鸣。且耳鸣的响度也随听力损失加重而增加。但是,耳鸣亦可发生于听力正常者。且约1/3之中度及重度听力损失者不伴有耳鸣,这一点至今尚无法解释。 2.听神经瘤的耳鸣:为首发症者约占10%,单侧性耳鸣而听力正常者,一定要排除听神经瘤。 3.中枢神经性耳鸣:耳鸣常呈现为白噪声样,当耳鸣与脑血管疾病发作同时出现时,如无听力障碍,多为中枢神经性耳鸣。另外,患者诉述耳鸣是在头内部时,有可能为中枢性,但也可能是无法描述耳鸣部位的双侧性耳蜗性耳鸣。 4.耳痛:耳鸣的出现不仅仅是影响听力的问题,急性中耳炎会有持续性隐隐耳痛或时而抽痛,慢性中耳炎患者耳痛则不明显。 5.精神不振:患者精神不振,情绪比较紧张,所以患者发生耳鸣后不要使情绪再过分的压抑。 四、诊断 了解病史,进行耳部及全身系统检查。通过纯音测听、声阻抗测听、耳鸣音调和响度匹配检测、耳鸣后效抑制和最小掩蔽级检测,及其他听力学及电生理检查。 五、治疗 1.药物治疗:扩血管营养神经类药物,抗焦虑药,抗抑郁药,卡马西平类抗惊厥类药物,利多卡因及安定类药物等。 2.掩蔽治疗:掩蔽治疗是利用掩蔽器产生一种与患者耳鸣声音频率相近的掩蔽信号,以掩蔽和抑制耳鸣,当掩蔽声撤除后,耳鸣减轻或消失,称“后效抑制”。长期坚持可使耳鸣发作间歇期逐渐延长,发作持续时间缩短,甚至不在发作。 3.高压氧治疗:高压氧是治疗耳鸣的新疗法。其原理是提高血氧含量,改善听觉感受器的缺氧损害,促使耳蜗与听神经的功能恢复。咽鼓管不通畅者不宜高压氧治疗。 4.心理学治疗:减轻焦虑,心情放松,注意休息对耳鸣有一定的改善。 5.中医药治疗:主要是辨证分型论治。但因多与肾虚血瘀有关,故多用活血补肾的中药。如六味地黄丸,杞菊地黄丸,血塞通等。
中国人民解放军总医院 李宝民,曹向宇 北京,100853一、概述: 根据耳鸣的流行病学调查发现,随着年龄的增长,耳鸣的发病率明显增高;在小于40岁的年龄组中,耳鸣发病率为14.5%;在40~60岁年龄组中,发病率为17.5%;在大于60岁的年龄组中,发病率为22.2%; 65岁以上年龄组发病率高达35%;其中神经性耳鸣占绝大多数,搏动性耳鸣的发生率只有3~5%,但相对于庞大的发病群体来讲,搏动性耳鸣同样已对人类健康和生活质量造成了极大的负面作用。 搏动性耳鸣常以血管源性为主,可见于动脉性和静脉性耳鸣。动脉源性搏动性耳鸣的主要病因由动脉粥样硬化性的动脉狭窄、颈内动脉与海绵窦交通的动静脉瘘,脑膜动静脉瘘、特殊较大的颅底动脉瘤、颈内动脉和椎基底动脉的迂曲走行异常等构成;而静脉性搏动性耳鸣则由脑静脉窦血栓、良性颅内压增高、颈静脉球体瘤、静脉窦憩室以及静脉窦狭窄等引发。 对于动脉源性病因形成的搏动性耳鸣,大多数用听诊器在耳周及颞眶部较容易获得有节奏的吹风样杂音;经过CTA、MRA和DSA检查后容易发现病因,通过经血管内栓塞,支架成形或外科手术等方式基本都可给予根除治疗。 由静脉窦憩室产生的搏动性耳鸣,应用外科手术做静脉窦憩室还纳、经血管内支架辅助螺旋圈栓塞静脉窦憩室等缓解和消除搏动性耳鸣也有较多的成功报道;当搏动性耳鸣缘由静脉窦狭窄引发时,见于静脉窦狭窄的部位多发生在较隐匿的患侧横窦和乙状窦交界区,所以CTA和MRA确诊有一定难度,往往需要经过DSA造影检查并且在静脉窦内测定狭窄两端的压力差来确认形成杂音的证据。 由于造成耳鸣的病因较多,常涉及多个专业学科,所以种种原因可能使许多血管源性的搏动耳鸣在单一专科就诊时被误诊或漏诊,使患者长期受到异常噪音的困扰而得不到解救,或有部分患者被误诊为抑郁症等接受错误的治疗,直接造成患者生存质量和工作效率的下降。 近8年,我科收治因血管原因发生的难治性搏动耳鸣142例,经血管内栓塞瘘口和支架成形狭窄段血管而获良好效果,现报道如下。二、临床资料1)一般情况: 共142例,男61,女81例,年龄13~69岁,平均34.5岁。其中含单纯静脉窦狭窄58例,单纯静脉窦憩室3例,脑静脉窦血栓6例;外伤性海绵窦瘘26例,颈动脉海绵窦假性动脉瘤2例,颅底巨大脑膜动静脉瘘41例。颈动脉狭窄4例,锁骨下动脉狭窄2例,椎基底动脉迂曲延长2例。2)查体: 临床查体应用听诊器在眼眶上部、颈部、枕后等病变体表部位可以获得明显与心跳搏动一致的轰鸣样杂音者均为源自动脉性病变78例,由颈动脉系统供血的病变可以在压迫同侧颈动脉时耳鸣得到缓解或明显减轻;而由静脉源性狭窄导致的耳鸣无法在体表应用听诊器等获得客观性杂音,均由患者主观描述为与心脏搏动一致的吹风样耳鸣,但可以在挤压同侧颈内静脉时完全或大部消除。3)影像学改变: 本组大部分病例在门诊曾做MRI、MRA/V,或CTA/V检查,对诊断有一定帮助。在入院后均经DSA全脑血管造影检查,证实相对应的病变可分为两种情况,由静脉窦、颈动脉和锁骨下动脉狭窄并发的耳鸣64例,病变局部狭窄度均为70%以上;由外伤性海绵窦瘘、假性动脉瘤和颅底脑膜AVF都存在明确的瘘口,由供血动脉经瘘口直接分流入较粗大的颅底引流静脉和海绵窦内;MRI和DSA均提示2例椎基底动脉迂曲、延长,明显挤压同侧上橄榄窝部位的脑干组织。4)治疗方式: 经确定病因后,142例治疗均采用微创的经血管内介入方式,由股动脉或股静脉入路,对存在动静脉瘘口的病例应用可脱球囊、螺旋圈和NBCA胶封闭瘘口;对因动脉或静脉狭窄的病例选用球囊和支架成形的方式达到开放血流通道,降低狭窄两端的压力差,从而消除杂音形成的流体力学基础,使局部血液流动恢复正常的解剖状态;对动静脉瘘和憩室采用螺旋圈、支架、NBCA胶和可脱球囊等材料选择性封堵和栓塞,以消除瘘口和憩室腔,去除血液湍流,达到治愈搏动性耳鸣之目的。5)结果和随访 142例血管内治疗均获成功。136例在治疗后患者所持续的颅内客观杂音或主观耳鸣在术后即刻消失,8例AVF残余部分杂音者均为颅底复杂的动静脉瘘未能达到一次性完全栓塞。随访3~35月,仅有一例CCF因瘘口复发而杂音增大,经第二次使用螺旋圈和NBCA胶栓塞后痊愈。其他患者主诉无明显的耳鸣或杂音复发感觉。三、讨 论1)搏动性耳鸣的原因和分类 血管源性搏动性耳鸣的病因在于血管结构异常,所以和神经性耳鸣的最大区别就是耳鸣和心脏跳动一致而且不伴有明显的听力下降,通常可归纳为客观性和主观性两种。患者主诉耳内有如同血管脉搏跳动样、吹风样或波涛声,其节律常和心脏跳动次数相一致。另外根据病变血管的类型, 搏动性耳鸣又分为动脉性和静脉性。动脉性常见颅底的硬脑膜动静脉瘘,巨大动脉瘤和颈动脉狭窄,还有报道颈内动脉岩骨段迂曲,可以破坏局部骨结构突入中耳内,直接产生搏动性刺激耳蜗引发耳鸣等。而静脉性在临床上最常见病因则源于静脉窦狭窄或憩室造成的血流加速或管腔狭窄,引起正常的血液层流出现异常湍流紊乱;还有高位颈静脉球体扩大与乳突导静脉畸形等均可能造成耳鸣。另外如严重贫血、甲状腺功能亢进、高血压和血液粘滞度等血流动力学异常,以及心输出量增高或血管的变化,使流向颅内、耳蜗内的血流动力学发生变化,传至耳蜗即引起搏动性耳鸣。2)搏动性耳鸣的诊断: 耳科声学检查能排除外耳和中耳的病变,要用显微耳镜观察中耳有无高位颈静脉球、异位颈动脉、颈静脉球体瘤及Schwartze征等病变。检查客观性耳鸣和心脏杂音时有必要听诊耳道、耳周区、眼眶、颈部和胸部,比较客观性杂音的节律与患者的脉搏是否一致。如果为静脉(窦)源性则多为主观性杂音,做同侧颈内静脉指压试验, 耳鸣将会减轻或完全消失;也可因头转向同侧而减弱或完全消失, 这是颈内静脉被胸锁乳突肌和环椎横突压迫颈内静脉造成短暂的静脉回流受阻、颅内静脉窦血流滞慢而杂音减轻的缘故;脑静脉窦狭窄并发良性颅内高压综合征时可出现视神经乳头水肿和视力下降等。动脉性搏动性耳鸣的强度则会因指压颈动脉,可以造成颈动脉源性病变的供血动脉血流减少而使杂音消失或降低。3)搏动性耳鸣的形成原理 普遍认为颅底动脉源性的动静脉瘘因动静脉之间的异常直接交通,由于动脉和静脉之间的压力衰减可以而产生搏动性杂音,并已将其作为该类病变的诊断要点;颈动脉粥样硬化形成的狭窄达到一定程度时,血流会在狭窄远端出现涡流,也会产生杂音,并与心脏搏动相一致;而本组64例动脉和静脉窦狭窄的结构,均为杂音的形成具备了解剖特点。要提出的是静脉窦狭窄时,虽然因血流速度慢而产生的耳鸣声响低于动脉性杂音,但因较轻的杂音可能经颅底骨性结构传导至邻近的耳蜗,最后放大为耳鸣;又因静脉窦内的正常血流压力较动脉内压力为低,所以形成的杂音响度也明显低于较脑动静脉瘘产生的杂音响度,也往往难以从颅外体表用听诊器获得,因此在临床只有患者自己主诉与心脏跳动相一致的搏动性耳鸣;这种耳鸣具有主观特点,故在临床容易被忽略;但是挤压同侧颈内静脉就可以明显缓解耳鸣的强度、甚至消除这种耳鸣。4)治疗方式选择 由于搏动性耳鸣发病基础属于血管结构的异常,一般药物治疗基本无效。所以对基础病因可通过经血管内介入治疗方式选用超选择性动脉内栓塞治疗由血管畸形、动静脉瘘等病灶,以及经血管内支架成形治疗血管狭窄;或用常规外科手术做血管结扎、动脉改道等治疗搏动性耳鸣的原发病;二者均能同时消除并发的搏动性耳鸣并已获得肯定疗效。特别是随着介入血管内治疗技术和材料的发展, 微创的经血管内介入方式,选择性栓塞和支架成形等方式在治疗这类血管性病变具有创伤小、痛苦少、安全度高的诸多优点可供临床医生和患者选择。 对于症状较轻的搏动性耳鸣,如果患者本人能适应和忍受这种刺激,则以调整情绪并继续观察即可;但需要检查眼底血管看有无视乳头水肿。如果在观察和检查中发现有视乳头水肿、或视力减退、以及头痛和头胀等症状出现,说明单纯的静脉窦狭窄在继续加重,并且出现了颅内压升高的病情,这种状态就需要尽快行支架成形治疗了;因为待病情持续发展,就会导致视力下降,或脑静脉窦血栓,甚至出现脑梗塞和脑出血等严重后果,那时再选择治疗无疑会增加难度和风险。5)结论: 虽然多种颅内和颅底的血管病变可以导致各种各样的临床表现,但其中共同的特点就是具有与心脏跳动一致性的搏动性杂音,在其他征象对身体损害没有完全表现出来之前,难以消除的耳鸣成为患者最为苦恼的就诊原因。特别是静脉源性搏动性耳鸣,由于临床上均表现为主观性症状,而目前尚没有一种理想的方式和设备可以将杂音或耳鸣记录成客观的图形和影像供临床判断,所以在诊断上容易被疏忽;本组有3例曾被误诊为“抑郁症”接受错误治疗,使重症患者长期被烦人的杂音所困扰,部分患者甚至多次出现轻生的自杀意念。因此了解病变的诊断和鉴别诊断的特点,对不同血管源性的搏动耳鸣行相应的个性化处理,可以获得满意结果,并为为临床诊断和治疗各种搏动性耳鸣提供参考价值。 耳鸣是一个多原因、可以发生在多部位神经组织和血管系统的一大类疾病,所以涉及相关临床专业的科室有耳科、神经内科、神经外科、血管外科 以及心血管内科等,对多数耳鸣的治疗需要跨学科的综合处理;因此建议患者就医时同时到耳科和神经科等就诊,获得多种或较全面的诊疗意见,会有利于减少因单一专业知识的局限性所造成的误诊和漏诊,从而加强对搏动性耳鸣的病因做出准确判断,为有效的治疗提供可靠证据。
疾病简介:非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤,是淋巴瘤的一大类型(除霍奇金淋巴瘤以外), 其范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等,不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病,建议采取不同的治疗策略。某些类型的病因学、细胞遗传学和分子遗传学基础已经明确。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。疾病分类:淋巴恶性肿瘤的分类在二十世纪得到稳步发展。在二十世纪初由于认识到R-S细胞,所以将非霍奇金淋巴瘤(NHL)与霍奇金淋巴瘤(HL)分开。在二十世纪五十年代Gall和Mallory提出了第一个NHL的系统分类法,将NHL分为巨大滤泡淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤,这种相当简单的分类被证明不够准确而且只能粗略地应用于临床。随后,Henry Rappaport等认识到生长类型在NHL分类中的重要性,将细胞的大小和形态作为分类的基础,被临床证明更有用。在二十世纪七十年代,由于认识到NHL是淋巴细胞的恶性肿瘤而且来自T和B细胞。这形成了免疫学为基础的淋巴瘤分类法,诸如美国的Lukes-Collins分类和欧洲Lennert等所建议的Kiel分类法。为了统一术语和改善病理学家和临床医师之间有效交流,1982年提出了工作(Working Formulation)分类法。随后的二十年Kiel分类法在欧洲临床实践中占主流地位,而工作分类法在北美是主要的分类系统。过去二十余年,对NHL免疫系统和基因异常的进一步研究,确定了许多以前不认识的淋巴瘤类型。对这些新的临床相关淋巴瘤的认识, 1994年,国际淋巴瘤研究组提出了“欧美改良的淋巴瘤分类”简称REAL分类,这一分类的依据包括了形态学、免疫表型、遗传学特点和临床特点,在临床实践中,逐渐显示了这一分类的科学性和准确性。2001年,在REAL分类的基础上,WHO公布“淋巴组织肿瘤”的分类,简称WHO分类。新的WHO淋巴细胞恶性肿瘤分类法考虑了形态学,临床表现、免疫学和基因异常的信息,试图将NHL和其他淋巴恶性肿瘤分类时包括临床和病理内容,使之有临床和治疗参考指导意义。临床研究已经显示这种新分类法临床相关性好,比以前应用的分类法有更高的诊断准确性。该分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等,不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病。 2001年WHO淋巴瘤分类在世界广泛应用,2008年第4次修订,新近WHO分类的主要原则是,形态学、免疫组化表型、遗传学、分子学特征及临床特点相互结合以构成疾病分类的坚实基础,并在其中融入了新知识及新观点。下面列出了2008年WHO淋巴瘤分类。前驱淋巴细胞肿瘤 B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤 T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤成熟B细胞、T细胞、NK细胞淋巴瘤成熟B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B淋巴细胞白血病 脾边缘带淋巴瘤毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病,不能分类* 脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤* 毛细胞淋巴瘤 变异型*淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症重链病 α重链病 γ重链病 μ重链病 浆细胞骨髓瘤 孤立性骨浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 结外粘膜相关淋巴组织边缘带淋巴瘤(MALT淋巴瘤) 结内边缘带淋巴瘤 儿童淋巴结边缘带淋巴瘤* 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤* 原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指性(DLBCL,NOS) 富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发性中枢神经系统DLBCL 原发性皮肤DLBCL,腿型 老年EBV阳性DLBCL* 慢性炎症相关性DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿 原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤 浆母细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分 类的B细胞淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不 能分类的B细胞淋巴瘤成熟T/NK细胞淋巴瘤前T淋巴细胞白血病T大颗粒淋巴细胞白血病 慢性NK细胞淋巴增殖性疾病*侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病种痘水疱病样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型肠病相关T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿Sezary综合征原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤 原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤* 原发性皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤* 外周T细胞淋巴瘤,非特指性 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤,ALK阳性 间变性大细胞淋巴瘤,ALK阴性*霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤 富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤 混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型经典霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD) 早期病变 浆细胞过度增生 传染性单核细胞增多症样PTLD 多形型PTLD 单形型PTLD(B细胞及T/NK细胞型)# 经典霍奇金淋巴瘤型PTLD#* 斜体表示分类为暂定分类。目前WHO工作组尚未有充分依据认定该类型为一独立疾病。 流行病学 西方国家每年NHL的发生率为14/100000-19/100000,占所有肿瘤的4%,从1970年以后以每年3%-4%的速度增长。我国大城市中,1988-1992年间发病率约为2/100000-5/100000, 1993-1997年间发病率约为3/100000-6/100000,有较明显的增加。NHL的发病率随着年龄的增长而增加,男女发病率的比例为3:2。 NHL的发病率和亚型随地域分布不同而不同,T细胞淋巴瘤在亚洲比西方国家更常见,而B细胞淋巴瘤某些亚型如滤泡性淋巴瘤在西方国家更常见。NHL的一种特殊亚型鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤有明显的地域分布倾向,最常见于亚洲和拉丁美洲的部分地区。NHL的另一亚型与感染人类T淋巴细胞病毒I(HTLV—1)有关,特别常见于日本南部和加勒比地区。发病原因和发病机制:原发和继发免疫缺陷病人均容易发生NHL。这些免疫缺陷病人包括HIV感染病人;器官移植病人,先天免疫缺陷,干燥综合症和类风湿关节炎病人。不少环境因素与NHL发病有关,包括感染、化学物质等。不少研究已经证明,接触农药与NHL发病率升高有关。经过治疗的霍奇金淋巴瘤(HL)病人可能发生NHL,是HL引起的还是HL 的治疗引起的后果仍不清楚。然而感染因素是某些地区最近几年发生NHL快速扩散流行的原因。表1显示这些感染因素和NHL发生的关系。HTLV-1感染T细胞,直接导致感染病人的小部分发生成人T细胞淋巴瘤。感染过HTLV-1的病人一生中发生NHL的累积危险度是2.5%,这种病毒由被感染的淋巴细胞通过母婴血源传播,或性传播。成人T细胞淋巴瘤病人中位年龄大约56岁,说明其有很长的潜伏期。EBV与中非的Burkitt淋巴瘤发生有关,与西方国家免疫抑制病人侵袭性NHL的发生有关。在亚洲和南美洲EBV 感染与结外NK/T细胞淋巴瘤的发生密切相关。而HIV感染者更容易发生侵袭性B细胞NHL,这可能通过被感染的巨噬细胞过表达IL6而引起。胃部幽门螺杆菌感染引起胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)。细菌不会直接使淋巴细胞转变为淋巴瘤,而是细菌所引起的强烈的免疫反应和慢性抗原刺激导致肿瘤。除感染因素以外,一系列其他疾病或接触亦可引起淋巴瘤(详见表2)表1 发生淋巴组织恶性肿瘤有关的感染因素感染因素 淋巴组织恶性肿瘤EBV Burkitt淋巴瘤,器官移植后淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型。HTLV-1 成人T细胞白血病/淋巴瘤HIV 弥漫大B细胞淋巴瘤, Burkitt淋巴瘤幽门螺杆菌 胃MALT淋巴瘤表2 发生恶性淋巴瘤有关的高危疾病或暴露因素:遗传性免疫缺陷病Klinefelter综合征Chedak-Higashi综合征Ataxia telangiectasia 综合征Wiscott-Aldrich 综合征共变异免疫缺陷病获得性免疫缺陷病医源性免疫抑制HIV感染获得性低丙种球蛋白血症自身免疫病干燥综合征口炎性脂肪泻类风湿关节炎系统性红斑狼疮化学或药物暴露苯苯氧基类除草剂放射线以前的化疗和放疗遗传学:淋巴细胞恶性肿瘤与基因异常有关。基因异常可通过不同水平来确定,包括染色体改变(如移位,附加或缺失),特殊基因的重排,特殊癌基因的过度表达、表达不全或突变。许多淋巴瘤包含涉及抗原受体基因的染色体移位。在弥漫大B细胞淋巴瘤中,移位t(14;18)发生于30%的病人,导致bcl-2基因在第18号染色体上过度表达。一些没有这种移位的其他病人也过度表达bcl-2蛋白。这种蛋白涉及抑制细胞凋亡——最常被细胞毒化疗药所诱导的细胞死亡机制。更高的复发率见于那些过度表达bcl-2蛋白的肿瘤病人。在某些类型,诸如t(14;18)见于滤泡性淋巴瘤;t(8;14)见于Burkitt淋巴瘤;t(11;14)见于套细胞淋巴瘤;确诊这些类型的大多数病人具有这些异常。这些缺陷可能有预后意义。临床表现 非霍奇金淋巴瘤可发生于任何年龄。最常见的临床表现为无痛性、进行性浅表淋巴结肿大,以颈部多见,其次为腋窝、腹股沟、滑车上等。部分患者表现为深部淋巴结肿大,以纵膈淋巴结侵犯较常见,初期多无明显症状,仅在影像学上有所表现,病变进展后压迫上腔静脉,可引起上腔静脉综合征,表现为面颈部、躯干上部和双上肢水肿,颈静脉充盈、皮肤发绀,喉部、气管与支气管水肿可引起咳嗽、呼吸困难、声嘶和喘鸣,平卧或弯腰时症状加重。 病变还可侵犯腹膜后淋巴结或肠系膜淋巴结,引起腹痛、腹部包块、肠梗阻、腹腔脏器压迫或长期不明原因发热。病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织。原发于胃肠道最常见,其中胃是最常见部位,可表现为上腹痛、腹部包块、食欲减退、消化道出血等,小肠受累可有腹泻、肠梗阻等。鼻咽部容易受累,有咽痛、鼻塞等症状,局部扁桃体可呈一侧性肿大。淋巴瘤亦常侵犯肝脾,表现为肝脾肿大和黄疸。淋巴瘤皮肤表现较常见,可表现为皮肤肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。骨骼、中枢神经系统、甲状腺、肺、乳腺、肾脏等均可受累,产生相应的症状。患者常有发热、盗汗、消瘦等全身症状。诊断鉴别 (一)诊断依据1.症状和体征(1)非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有无痛性淋巴结肿大。(2).病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织,常见部位有消化道、皮肤、韦氏咽环、甲状腺、骨、骨髓、神经系统等。分别表现相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。(3).全身症状:发热、盗汗、体重减轻。2.病理检查NHL的诊断必须依赖病理诊断,淋巴结活检是最常用的手段。在出现无痛性淋巴结肿大时,应尽早进行淋巴结活检。在临床上高度怀疑NHL时,如病理诊断为反应性增生,必要时可换部位多次活检。手术切除NHL结外累及病变亦是常用的手段。 完整的淋巴结活检是保证正确病理诊断的基础,在初次活检时多主张手术切除而非细针穿刺。在部位选择方面,首先考虑质韧的淋巴结,受炎症影响因素小的部位,如滑车上、锁骨上、颈部、腋下等,而颌下、腹股沟等部位易受局部炎症影响。对于深部淋巴结、肺部结节或腹膜后肿物可利用纵隔镜、胸腔镜、CT或B超引导下穿刺(这些相对创伤小的手段)以尽早获得病理;对结外特殊部位如胃、肠道、中枢则需通过内镜下活检及开颅病灶活检来取得病理。掌握2008年WHO对淋巴瘤的新分类,因其每一种亚类均是独立疾病,有其独特的发病机制、免疫表型、细胞遗传学特点和临床特点,所以临床医生需要与有经验的病理科医师充分合作,从临床表现、细胞形态、免疫表型等综合分析才能获得准确的诊断。 3.血生化 除可评估患者的重要脏器功能外,血清乳酸脱氢酶的高低与原发病的预后有关,尿酸水平的升高应警惕化疗后肿瘤溶解综合征肾损害的风险。 4.骨髓穿刺和活检 以判断是否存在淋巴瘤的骨髓累及。 5. CT或PET-CT检查 PET-CT检查不仅判断病变部位而且可区分出病变部位的代谢活性如何,尤其有助于疗效分析,2007年已把PET-CT作为评价淋巴瘤疗效的重要指标。 6.其他 胃镜、各种肠镜、消化道造影等有助于发现淋巴瘤消化道累及。头颅磁共振检查和腰穿脑脊液检查等有助于发现神经系统累及。(二)诊断 无痛性进行性淋巴结肿大和(或)结外器官组织受累,伴或不伴发热、盗汗、消瘦。依据淋巴结或受累器官组织的活组织病理检查,可以确诊。 病理组织学检查是确诊本病的主要依据。NHL的病理特点为:淋巴结或受累组织的正常结构被肿瘤细胞破坏;恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性;淋巴结包膜被侵犯。 (三).分期 临床上常用的分期依然是Ann Arbor分期,但该分期与临床预后的相关性不如霍奇金淋巴瘤,而且NHL是系统性疾病,其发病部位常呈“跳跃式",所以目前更主张以国际预后指数(IPI)来判断患者的疾病程度。国际预后指数的优点在于整合了患者整体状况,与临床预后的相关性更强。(四)鉴别诊断NHL的鉴别诊断主要与反应性增生、结核、慢性淋巴结炎、病毒感染、霍奇金淋巴瘤、结节病、转移癌等鉴别,上述各种疾病均有不同的相应临床表现,典型者易于鉴别,但实际临床工作中仍有一些病例难以诊断,仍需反复多次活检来证实。非霍奇金淋巴瘤的治疗(一)治疗原则因NHL为全身性疾病,多数患者应以联合化疗为主。 联合化疗的强度应在综合患者条件、病理学特征、疾病分期、国际预后指数(IPI)等因素后决定。患者能否接受治疗一般取决于年龄、一般状况、并发症等。WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等,不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病,建议采取不同的治疗策略。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。(二)不同类型的NHL化疗方案的选择: NHL的治疗,在各种不同类型的NHL中,所采用的方案及疗程有所不同。如弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗;套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD/MTX-AraC+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗或克拉曲滨+利妥昔单抗等;外周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用;滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择氟达拉滨+利妥昔单抗或CHOP+利妥昔单抗或苯达莫斯汀+利妥昔单抗或CVP+利妥昔单抗或FND+利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗等。(三) 免疫治疗免疫治疗是近些年发展较迅速的治疗手段:包括干扰素、各种细胞因子、各种单克隆抗体等。其中,抗CD20单抗(利妥昔单抗)在临床上取得了明显的疗效。虽然抗CD20单抗单药应用也有一定的疗效,但在与化疗联合应用时,疗效的提高更显著。所以,目前在临床应用上,除患者一般情况差、无法耐受化疗或疾病缓解后的利妥昔单抗维持治疗外,一般主张与化疗联合应用。(四)造血干细胞移植在常规治疗失败或缓解后复发的患者,应考虑行自体造血干细胞移植。目前,主张在一些高IPI(≥2分)的侵袭性NHL中,可一线巩固行自体造血干细胞移植,以期获得更好的无病生存和总生存时间。在小部分患者中,甚至可考虑行异基因造血干细胞移植。(五)放疗一般而言,放疗可作为化疗的补充手段,多用于大瘤块部位化疗后的辅助治疗,以及一些残留病变的辅助治疗。但是对于上呼吸消化道的局限性结外NK/T细胞淋巴瘤,早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值,推荐剂量≥50 Gy。(六)手术手术治疗的地位更多是在为明确诊断切除病变时帮助较大,在NHL的治疗中很少采用手术治疗。疾病预后非霍奇金淋巴瘤范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。不同病理类型的NHL,其生物学行为亦不同,临床的转归也不一致。治疗前NHL许多临床特征和分子生物学特征与患者的生存期密切相关,例如诊断时的年龄、全身(B)症状、一般身体状况、血清LDH、血清β2微球蛋白、结外累及部位的数量、疾病分期、巨大病变、免疫组化Ki67、bcl-2蛋白表达、P53突变等等。1993年Shipp等提出了NHL的国际预后指数(IPI),将预后分为低危、低中危、高中危、高危四类,预计5年总生存率分别为73%、51%、43%和26%。年龄大于60岁、分期为Ⅲ期或Ⅳ期、结外病变1处以上,需要卧床或生活需要别人照顾、血清LDH升高是5个预后不良的IPI,可根据病人具有的IPI数来判断NHL的预后。疾病预防由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明确,所以预防方法包括(1)尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有毒物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;(2)适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。 几种常见非霍奇金淋巴瘤类型的临床特征、治疗和预后弥漫大B细胞淋巴瘤:弥漫大B细胞淋巴瘤是NHL中最常见的类型,几乎占所有病例的1/3。这类淋巴瘤占以前临床上的“侵袭性”或“中高度恶性”淋巴瘤的大多数病例。弥漫大B细胞淋巴瘤正确的诊断需要血液病理学专家根据合适的活检和B细胞免疫表型的证据而得出。有突出的纵膈侵犯的病人有时候被诊为一个独立的亚型称原发性纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤,该肿瘤发生于前纵隔,可能起源于胸腺,通常有明显的间质纤维间隔,这类病人中位年龄更年青(37岁),女性多发(占66%)。弥漫大B细胞淋巴瘤可以原发淋巴结或原发结外病变起病。超过50%的病人诊断时有结外病变侵犯。最常见的结外病变是胃肠道和骨髓,各占15~20%的病人。任何器官均可涉及,做诊断性活检是必要的。例如胰腺的弥漫大B细胞淋巴瘤比胰腺癌有好得多的预后,但如果不做活检将错过机会。原发性脑部弥漫大B细胞淋巴瘤近几年发病率增加。基因表达谱研究结果:美国Stanford大学与美国癌症研究所合作通过基因芯片技术采用超过1000种基因的基因表达谱分析表明DLBCL包含三种不同的分子亚型:生发中心B细胞样(GCB-like)型,表达正常生发中心B细胞特征的基因,预后较好;活化B细胞样(ABC-like)型,表达活化的外周血B细胞和浆细胞特征的基因,预后较差;第三型表达谱,其他无明确特征的异源性类型,但预后同ABC。病理学家们在进一步确定临床病理学类型之后,研究通过免疫组化方法,采用少数几种具有分化谱系代表的标志,将DLBCL分为GCB-like和NON-GCB型,后者包括基因表达谱分类的ABC和第三型,这些标记包括:CD10和bcl-6作为GCB标记,而MUM1作为NON-GCB标记。Rosenwald等报道GCB型5年总生存率76%,NON-GCB型5年总生存率34%。治疗:近年多个国际多中心随机对照临床试验研究资料证明,其标准的一线治疗方案应当是利妥昔单抗(Rituximab,R)+CHOP方案,并且通过增加方案的剂量密度,缩短疗程间隙时间,从而获得更好的疗效,如R-CHOP14 方案。R-EPOCH也可作为一线治疗方案。可供选择的二线治疗方案包括DHAP、ESHAP、GDP、ICE、miniBEAM和MINE等。对于具有明显不良预后因素的初治患者(国际预后指数IPI中高危及高危组),诱导化疗达CR后实施大剂量化放疗联合自体外周血干细胞移植可以明显提高其长期无病生存率和总生存率。对于复发的患者,移植解救比常规化疗解救治疗会取得更好的疗效。MALT淋巴瘤:MALT淋巴瘤约占NHL的8%,该小细胞淋巴瘤表现在结外部位。认识到这类淋巴瘤胃部表现与幽门螺杆菌感染有关是认识它作为独立疾病的重要一步。要正确诊断MALT淋巴瘤,血液病理学专家要根据特征的小淋巴细胞浸润,该小淋巴细胞为单克隆B细胞而且CD5阴性。在某些病例,可以转变为弥漫大B细胞淋巴瘤,两者诊断都需要做活检。鉴别诊断包括良性结外器官淋巴细胞浸润和其他小细胞B细胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤可以发生于胃部,眼眶,肠道,肺,甲状腺,腮腺,皮肤,软组织,膀胱,肾和中枢神经系统。它有时以新生的肿块为表现,在常规影像学检查中被发现,或表现为一些局部症状诸如胃部淋巴瘤的上腹部不适。这些淋巴瘤约40%局限于受累的器官,而30%病人侵犯器官和邻近区域淋巴结。然而远处转移亦可以发生,特别是转变为弥漫大B细胞淋巴瘤后。发展为该淋巴瘤的许多病人有自身免疫或炎症过程诸如干燥综合症(腮腺MALT淋巴瘤),桥本甲状腺炎(甲状腺MALT淋巴瘤),或幽门螺杆菌胃炎(胃MALT淋巴瘤)。胃淋巴瘤病人需要检查是否存在幽门螺杆菌感染。内镜检查以及超声检查能有助于确定胃部侵犯的范围。MALT淋巴瘤大多数病人预后良好,5年生存率达75%。低IPI积分病人5年生存率90%,而高IPI积分者降至40%。治疗:该病局限时可以治愈。局部治疗诸如放疗或手术能够有效根治。感染幽门螺杆菌的胃MALT淋巴瘤大多数病人根治感染后能获得长期缓解,故病人应首选抗幽门螺杆菌感染治疗,治疗后必须行严格内镜随诊,观察期应相对较长,持续反应较差的患者可给予局部放疗。为了保全胃功能和保证患者生活质量,目前基本不考虑手术治疗。对于病变广泛的晚期患者,常以联合化疗为主,合并局部放疗。套细胞淋巴瘤:套细胞淋巴瘤占全部NHL的6%。这类淋巴瘤以前归在其他亚型中,只有最近十余年才被认识到是一类独立疾病。认识到这些淋巴瘤有特征性染色体移位t(11;14)即第14号染色体上免疫球蛋白重链基因和第11号染色体上Bcl-1基因之间移位,有规律地过度表达Bcl-1蛋白,最具特点的是过度表达Cyclin D1,故肯定了该类淋巴瘤的存在。血液病理学家根据形态学发现和该肿瘤是B细胞淋巴瘤,作出套细胞淋巴瘤的正确诊断。正如淋巴瘤其他亚型一样,合适的活检是重要的。套细胞淋巴瘤鉴别诊断包括其他小细胞B细胞淋巴瘤。特别套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤都有特征性CD5表达。套细胞淋巴瘤常略有锯齿状的核。套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大,经常伴随全身症状。几乎70%病人在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变,常伴骨髓和外周血浸润。结外器官可能被侵及,胃肠道侵犯对认识该病特别重要。大肠有淋巴瘤性息肉病变的病人经常有套细胞淋巴瘤。有胃肠道侵犯的病人经常有咽淋巴环侵犯等等。套细胞淋巴瘤5年生存率约25%,高IPI积分的病人5年生存者只有少数,而低IPI积分的病人5年生存率可达50%。治疗:套细胞淋巴瘤CHOP方案治疗疗效不满意,只有少数病人达到完全缓解。加强的联合化疗方案(如HyperCVAD/MTX-AraC和EPOCH等方案)伴随自体或异基因骨髓移植常常适用于年青病人。多个国际临床试验已显示联合应用利妥昔单抗(R)和化疗有更好的临床结果,故目前推荐R-HyperCVAD/MTX-AraC、R-EPOCH、R-CHOP和利妥昔单抗联合克拉曲滨等作为一线治疗方案。对年青病人考虑造血干细胞移植作为一线巩固治疗。利妥昔单抗联合沙利度胺显示较好的临床结果,可作为二线治疗方案。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)对难治复发套细胞淋巴瘤已显现出初步的疗效,也可作为二线治疗方案。滤泡性淋巴瘤:滤泡性淋巴瘤在全世界占NHL的22%,在美国占NHL的30%。这种类型淋巴瘤单独根据形态学发现可以正确诊断。血液病理学专家评估一个合适的活检足以作出滤泡性淋巴瘤的诊断。该肿瘤由小裂细胞和大细胞以不同比例构成滤泡型生长。证实B细胞免疫表型,存在t(14;18)和BCL-2蛋白异常表达可以肯定诊断。大多数鉴别诊断是淋巴瘤和反应性滤泡增生之间。滤泡性淋巴瘤病人经常被再分类为小细胞为主型,大小细胞混合型,和大细胞为主型。而这种区分不能简单或很正确地做出,这些分类有预后意义。大细胞为主型滤泡淋巴瘤病人有更高的增殖比例,进展更快,单独应用化疗方案有更短的总生存期。滤泡性淋巴瘤最常见的表现是无痛性淋巴结肿大,典型表现为多部位淋巴组织侵犯,有时可触及滑车上淋巴结肿大。然而,任何器官均可涉及,可以发生结外表现。大多数病人没有发热、盗汗、或体重减轻,约50%的病人IPI积分0~1分。少于10%的病人有高的IPI积分(4~5)。治疗:滤泡性淋巴瘤是对化疗和放疗最有效的恶性肿瘤之一。另外约25%的病人可以发生自发缓解——经常是暂时的。对于一个无症状的老年病人,开始观察等待可能是一个合适的处理方案。对于极少数局限性滤泡性淋巴瘤,受累野的放疗将会产生极好的治疗效果。对于需要治疗的病人,以前单药瘤可宁或环磷酰胺或联合化疗方案CVP或CHOP最经常被应用。最近几年多个临床试验已证明利妥昔单抗联合含氟达拉滨方案或R-CVP或R-CHOP方案更有效,已作为一线治疗方案。年老或体弱患者的一线方案可选择单药烷化剂(瘤可宁或环磷酰胺),但更推荐利妥昔单抗单药应用。而且已经证明利妥昔单抗维持治疗能显著延长无病生存期。标记放射性同位素的单克隆抗体的疗效也得到肯定。肿瘤疫苗的试验是令人鼓舞的。自体和异基因造血干细胞移植可使复发的滤泡性淋巴瘤病人产生高的完全缓解率,可以产生长期缓解。滤泡性淋巴瘤有很高的比例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(每年7%)。大约40%病人在病程的某个时候重复活检被证实有转型,而死检时几乎所有病人有转型。这种转型常常因局限性的淋巴结快速生长和发生全身症状诸如发热、盗汗、体重减轻而被预知。尽管这些病人预后很差,但加强的联合化疗方案有时候可使弥漫大B细胞淋巴瘤完全缓解。间变大细胞淋巴瘤:间变大细胞淋巴瘤在以前经常被诊断为未分化癌或恶性组织细胞增多症。对CD30或Ki-1抗原的发现和识别,使某些表达该抗原而以前未分类的恶性肿瘤病人,确定为一类新的淋巴瘤。随后,发现t(2;5)和经常过度表达间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白证实该疾病的存在。该淋巴瘤占所有NHL的2% 。当血液病理学专家认识到典型的形态学特征和T细胞或裸细胞免疫表型伴随CD30阳性,可以作出间变大细胞淋巴瘤的诊断。证明t(2;5)和/或过度表达ALK蛋白可以证实该诊断。某些弥漫大B细胞淋巴瘤也可以具有间变特征,但是其临床过程或对治疗的反应与其他弥漫大B细胞淋巴瘤相同。间变大细胞淋巴瘤病人多为年青人(中位年龄33岁)和男性(占70%)。50%的病人表现为Ⅰ/Ⅱ期,其余的病人有更广泛的病变。全身症状和LDH水平升高约见于一半病人。骨髓和胃肠道很少侵犯,但皮肤侵犯较常见。局限于皮肤的某些病人是一种不同的和更惰性的疾病,被称为皮肤间变大细胞淋巴瘤。治疗:适合其他侵袭性淋巴瘤的治疗方案CHOP,适用于间变大细胞淋巴瘤病人。尽管有间变表现,该病在侵袭性淋巴瘤中有最好的生存率。5年生存率>75%。而传统的预后因素诸如IPI预示治疗结果。过度表达ALK蛋白是一个重要的预后因素,过度表达该蛋白的病人有一个较好的治疗结果。外周T细胞淋巴瘤:外周T细胞淋巴瘤是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤。它们占所有NHL病例的7% 。许多不同的临床综合征包括在这群疾病中。要诊断外周T细胞淋巴瘤或它的特殊亚型,需要专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出。大多数外周T细胞淋巴瘤CD4阳性,但很少CD8阳性,CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。没有特征性的基因异常。但是涉及第7或14号染色体上T细胞抗原受体基因的移位可以被检测到。怀疑外周T细胞淋巴瘤的鉴别诊断包括反应性T细胞浸润。在某些病例,应用T细胞受体基因重排研究证明是一个单克隆T细胞群,对诊断是有帮助的。很不幸,外周T细胞淋巴瘤病人常常表现不良的预后因素,>80%病人IPI积分≥2 和>30%病人IPI积分≥4。正如IPI所预示的那样,外周T细胞淋巴瘤有不良的预后结果,只有25%的病人诊断后生存5年以上。可供选择的一线治疗方案包括CHOP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。对年青病人常常在病程早期考虑造血干细胞移植。结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型, 以前曾命名为致命的中线肉芽肿。该病亚洲和南美比美国和欧洲常见得多。该病与EB病毒感染关系密切,尤其是鼻腔病例,80-100%都存在EB病毒感染,而其他部位的结外 NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15-50%)。多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位,少数病例原发于鼻外,如皮肤、睾丸、胃肠道、中枢神经系统、肺、肌肉等。该病病程呈侵袭性,病人经常有噬血细胞综合征。治疗:对于上呼吸消化道的局限性结外NK/T细胞淋巴瘤,早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值,推荐剂量≥50 Gy;综合治疗模式推荐同步放化疗,如局部放疗联合DeVIC 方案(地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂),或者局部放疗+顺铂30mg/m2/周,后续再给予3 周期VIPD 方案(依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松)。联合化疗加局部放疗有可能使部分患者获得长期缓解。联合化疗仍然推荐含左旋门冬酰胺酶的方案,如SMILE方案。参考文献1. 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